Zahlreiche Leser haben meine Aussagen zur Zulassungsstudie des Impfstoffs BNT162b2 kritisiert, weil ich der dort bescheinigten Wirksamkeit widersprochen habe. Warum ich das tat? Hier eine Antwort.

Zahlreiche Leser habe meine Aussagen zur Veröffentlichung einer Analyse der Fortsetzung der Pfizer/Biontech Zulassungsstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs BNT162b2 kritisiert, weil die Autoren aus den Daten eine Wirksamkeit folgern, ich dem aber widersprochen habe, ohne dies zu begründen. Das liegt daran, dass ich ähnliche Studien von Pfizer schon in anderen Artikeln kritisch untersucht hatte, die wichtigsten sind hier oder hier; beide Artikel sind immer noch wissenschaftlich korrekt.

In keiner Studie ist es Pfizer/BioNTech (oder Moderna, AstraZeneca und Johnson&Johnson) gelungen, irgendeine Wirksamkeit der Impfung gegen den Tod an COVID oder eine klinisch relevante Wirksamkeit gegen schwere Verläufe zu zeigen. Im Folgenden zeige ich anhand der neuesten Pfizer-Studie noch einmal Schritt für Schritt, warum das so ist. Aber erst einmal müssen wir verstehen, warum diese Studie so wichtig ist.

Die Bedeutung klinischer Studien

Klinische Studien zur Untersuchung von therapeutischen Pharmaka dienen dazu, die Wirksamkeit und Sicherheit ihres Einsatzes für bestimmte Anwendungsgebiete empirisch zu untersuchen. Meist wird davon ausgegangen, dass die Intervention mit dem Pharmakon (hier dem Impfstoff) eine Wirkung hat. Das Design der klinischen Studie soll diese Wirkung und die Sicherheit der Anwendung des Pharmakons beweisen. Pharmakon bedeutet auf Altgriechisch Heilmittel und Gift. Die meisten Arzneimittel sind auch giftig, doch je nach Schwere der Erkrankung wird diese Giftigkeit im Rahmen einer Nutzen-Risiko-Abwägung akzeptiert.

Die klinischen Studien, deren Ergebnisse dauerhaft zum Wissen der Medizin beitragen, sind meistens prospektiv, randomisiert-komparativ-balanciert-repräsentativ, verblindet und mit einer ausreichenden Anzahl von Probanden ausgestattet. Das bedeutet erstens, dass die Untersuchung als wissenschaftliches, kontrolliertes Experiment geplant und durchgeführt wird. Zweitens, dass die Patienten zufällig auf Vergleichsgruppen verteilt werden, die sich nur hinsichtlich des Eingriffs unterscheiden, hier mit oder ohne Impfung. Und es bedeutet, dass sie für die Grundgesamtheit repräsentativ sind. Drittens, dass Patient und Arzt nicht wissen, welche Behandlung ein Patient erhält, und viertens, dass so viele Patienten untersucht werden, dass der zu untersuchende Effekt zuverlässig nachgewiesen werden kann. Fünftens ist es entscheidend, dass der erwartete Effekt klinisch adäquat definiert wird, d.h. dass man objektiv eine absolute Verbesserung von Mortalität oder Morbidität durch die Intervention messen kann. Verstößt man gegen eines oder mehrere dieser Prinzipien, wird die Zuverlässigkeit der Aussage der klinischen Studie schlechter, berichtete Ergebnisse sind dann oft nur Zufallsbefunde, die in der Realität keinen Bestand haben. Wer sich für mathematische Details interessiert, sollte diesen berühmten Aufsatz von Ioannidis über die Zuverlässigkeit von Studien lesen.

Die Studie von Pfizer ist unter den COVID-Impfstoffstudien eine der besten, obwohl auch sie gegen viele dieser Prinzipien verstößt. Eine "bessere" Studie gibt es aber nicht, weil, wie wir nun sehen werden, eine solche beweisen würde, dass man nicht impfen sollte.

Daher ist es nicht verwunderlich, dass man in der Praxis keine Wirkung der Impfstoffe beobachten kann; vielmehr ist die Mehrheit der wegen COVID hospitalisierten Patienten in Großbritannien und Israel geimpft und Israel profitiert nicht von der Impfung – im Gegenteil. Jedenfalls ist die Studie, die wir hier betrachten, deswegen so wichtig, weil sie die besten verfügbaren klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Impfstoffe enthält. Wenn diese Studie keine klinisch relevante Wirkung der Impfung gegen den Erreger zeigen kann, gibt es keine. Und so ist es auch. Schauen wir rein.

Schwächen im Design

Die Studie ist prospektiv, die Randomisierung auf die beiden Gruppen mit und ohne Impfung und die Maskierung der Behandlung (beide Gruppen erhielten zwei Injektionen), wurde korrekt durchgeführt; der Erfolg der Randomisierung wurde anhand der Messung von Populationsparametern beider Gruppen validiert: Die Gruppen waren nahezu identisch zusammengesetzt, was das Ziel der Randomisierung ist. Doch war die Verblindung nicht vollständig, nur die Ärzte wussten nicht, wer Impfstoff oder Placebo erhielt, doch die Patienten wussten es. Damit ist die objektive Untersuchung der Nebenwirkungen, bei der die Selbsteinschätzung der Patienten wichtig ist, nicht möglich, da geimpfte Patienten beispielsweise geneigt sein könnten, Nebenwirkungen auszuhalten, um die Studienergebnisse zu verbessern. Denn die Patienten weisen oft einen Studien-buy-in auf, sie wollen, dass die Studie, an der sie freiwillig teilnehmen, nach den Wunschvorstellungen des Studienarztes ausgeht. Ich habe dieses Phänomen in der Klinik immer wieder beobachtet, wenn ich als Arzt an der Durchführung von Studien teilgenommen habe. Außerdem kommt es häufig vor, dass Patienten dem in der Studie involvierten Pflegepersonal oder dem Arzt sagen, in welcher Gruppe sie sind, obwohl sie das nicht sollen. Damit wird für einen Teil der Beobachter Bias eingeführt und die Wirkung der Intervention kann nicht mehr zuverlässig gemessen werden, weil Ärzte beispielsweise schlechte Verläufe bei der Verum-Gruppe kaschieren; das ist leider ein häufiges Phänomen, weil die Ärzte zahlreiche Anreize für den Erfolg der Studie haben.

Die Pfizer-Studie ist hinsichtlich des Outcomes Tod offensichtlich unterpowert, das bedeutet, die Anzahl der untersuchten Probanden reicht nicht aus, um diese Frage zuverlässig zu beantworten. Wir kommen darauf noch einmal zu sprechen. Des Weiteren besteht eine gravierende Design-Schwäche darin, dass ab Dezember eine Entblindung erfolgte und die Teilnehmer in der Placebogruppe sich impfen lassen konnten. Nur die Daten bis zu diesem Zeitpunkt sind valide auswertbar, danach bekommt die Studie den Charakter einer prospektiven Beobachtungsstudie ohne Vergleichsgruppe, da davon auszugehen ist, dass die meisten Probanden sich haben impfen lassen (bei Moderna waren es 98%). Somit haben die Hersteller der mRNA-Impfstoffe die Möglichkeit langfristiger Kohortenvergleiche aufgegeben. Aus ihrer Sicht war das wohl klug, denn so können anhand ihrer Daten weder Autoimmunerkrankungen noch ADE unter den Geimpften nachgewiesen werden.

Am wichtigsten ist aber, dass die Wirksamkeit der Intervention nicht korrekt definiert wurde. Relevant ist nur die absolute Risikoreduktion bei schweren Verläufen (Hospitalisierung mit wirklich indizierter Beatmung oder Tod). Im Design vorgesehen ist aber als primärer Endpunkt die relative Wirksamkeit auf eine Reduktion von Erkältungs- und Grippesymptomen (bis hin zu schweren Symptomen) bei positivem RT-PCR-Test gegen SARS-CoV-2. Der wirklich relevante Endpunkt Tod durch COVID wird gar nicht untersucht. Kollege W. Wodarg hat neulich in einem Interview anschaulich erklärt, was relative Risikoreduktion bedeutet. Wenn beispielsweise in zwei Gruppen mit jeweils 10.000 Probanden in der einen Gruppe zwei erkranken und in der anderen einer, beträgt die relative Risikoreduktion bereits 50%. Die absolute Risikoreduktion beträgt in dieser Situation aber nur 0,01%. Was das für die BNT162b Studie bedeutet, werden wir gleich sehen.

Schwächen in der Auswertung

Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde in der Studie anhand des oben beschriebenen invaliden Endpunkts (PCR plus Grippe) untersucht. Um sicherzustellen, dass selbst bei diesem Endpunkt überhaupt eine marginale Wirkung gezeigt werden kann, wurden nur Probanden untersucht, die folgende Eigenschaften hatten: “Without serological or virological evidence of SARS-CoV-2 infection ≤7 days post-dose 2”. Es wurden also nur Probanden untersucht, die bis 7 Tage nach der zweiten Dosis weder SARS-CoV-2-Antikörper (das ist nur vor der ersten Impfung möglich) noch Virus-mRNA (das ist immer möglich) aufwiesen. Denn bei diesen Probanden wäre mit Sicherheit keine Impfwirkung zu sehen, da sie bereits immun gegen SARS-CoV-2 sind; wer eine Virusinfektion durchmacht und sie überlebt, ist gegen Varianten des Virus, die dem der Infektion ähneln, stets immun. Wer nicht immun wird, stirbt. Das zeigt auch die Studie: “In participants with evidence of SARS-CoV-2 infection by positive nucleic acid amplification test at baseline, no difference in COVID-19 cases was observed between vaccine (n=10) and placebo (n=9) recipients.”

Wie hoch ist die Wirkung bei den SARS-CoV-2-Naiven? Die Autoren geben für die relative Wirksamkeit gegen eine Infektion mit COVID einen Wert von 90% an. Allerdings waren nach der Impfung nur 954 von 46.077 Probanden (das sind 2%) in beiden Gruppen PCR-positiv, weil zum Zeitpunkt der Impfung schon eine mindestens mittelgradige Herdenimmunität gegen das Virus bestand. Dies ist auch möglich, obwohl die Probanden vor der Impfung Antikörper-negativ waren: Für die Herdenimmunität reicht es, wenn die Probanden T-Zell-Immunität aufweisen. Das hat die Studie aber nicht untersucht (sonst hätte man sich die Studie und die ganze Impfstoffentwicklung sparen können, da man gesehen hätte, dass mindestens 80% der Probanden gegen SARS-CoV-2 T-Zell-immun sind – so hoch lag der Anteil schon Anfang 2019). Nur 62 aller PCR-positiven Patienten hatten einen schweren Verlauf. Die angegebene relative Wirksamkeit bezieht sich also vor allem auf die seltenen milden Verläufe. Immerhin findet sich bei den extrem seltenen schwereren Verläufen (62 von 46.077 Probanden, das sind 1,3 Promille) eine relative Wirksamkeit des Impfstoffs von knapp 97%. Was hat das zu bedeuten?

1. Die relative und absolute Risikoreduktion bei milden Symptomen ist medizinisch irrelevant, weil es zu wenig betroffene Patienten sind – die Infektion ist zu harmlos, die Baseline zu gutartig.
2. Die Reduktion des absoluten Risikos an einen schweren Verlauf zu erkranken, betrifft in der SARS-CoV-2-naiven Population 2,4 Promille (59/23027-2/23040, Tabelle S6). Das absolute Risiko beträgt unter den Ungeimpften 2,56 Promille. Das Risiko an SARS-CoV-2 schwer zu erkranken, ist so hoch wie bei dem gemeinen Schnupfenvirus (Rhinovirus) und die Mortalität ist ebenfalls gleich hoch (ca. 0,5 Promille, laut WHO). Deswegen kann die Studie bei SARS-CoV-2-Naiven auch nur eine winzige absolute Risikoreduktion für den schweren Verlauf zeigen. Dieser Effekt ist klinisch irrelevant, da wir inzwischen eine vollständige Durchseuchung mit dem Virus haben und die Studie selbst zeigt, dass bei nicht-SARS-CoV-2-Naiven keinerlei Effekt der Impfung messbar ist. Die gesamte Impfkampagne ist also medizinisch sinnlos, da sie keinen Nutzen erzeugen kann.
3. Für den Tod an COVID kann die Studie nichts zeigen, denn unter den Studienteilnehmern sind im Beobachtungszeitraum nur 29 gestorben, davon 15 unter den Geimpften und 14 unter den Nichtgeimpften (Tabelle S4). Drei Nichtgeimpfte sind an Atemversagen oder Pneumonie gestorben, ob einer davon an COVID, wird nicht erwähnt. Wahrscheinlich nicht, aber selbst wenn es so wäre, ergäbe sich daraus keine statistisch valide Aussage (Anzahl nicht ausreichend). Insgesamt ist anscheinend keiner der 46.077 Studienteilnehmer an COVID gestorben. Auch dies bestätigt die Einschätzung der Gefährlichkeit dieser seltenen Erkrankung von Ioannidis. Jedenfalls kann die Studie keine Aussage zur Wirkung der Impfung auf den Tod machen; die Impfung wirkt mit Sicherheit nicht auf den Tod, was ich im Interview mit Robert von Löwenstern ausführlich diskutiert habe.

Die Auswertung der Sicherheitsdaten zur Studie ist nicht unproblematisch. Denn die Autoren halten die Sicherheit des Impfstoffs für gegeben ("favourable safety profile"). Doch erstens gibt es dadurch, dass keine Vollverblindung durchgeführt wurde, hinsichtlich der Nebenwirkungen einen Bias (die Patienten kannten ihren Impfstatus, siehe oben). Zweitens gibt es bei den Geimpften deutlich mehr schwere Nebenwirkungen (chi-quarat-Test: p<0.0001) als bei den Ungeimpften, die jedoch relativ selten waren: Etwa jeder hundertste Impfling hat schwere Nebenwirkungen. Der Vergleich mit den Placebodaten überzeugt aber nicht, da bei den lebensbedrohlichen Nebenwirkungen für beide Gruppen eine Häufigkeit von 1 Promille angegeben wird (Tabelle S3). Dies weist darauf hin, dass spontane akute Krankheitsereignisse (wie Herzinfarkte oder diabetische Entgleisungen) mit den Nebenwirkungen verwechselt wurden. Die Kausalität der Nebenwirkungen wurde also unzureichend untersucht. Insgesamt wird die Sicherheitslage nicht ausreichend erfasst, vor allem durch den Bias und weil der Beobachtungszeitraum zu kurz ist. Bei einer längeren Beobachtung würden sich deutlichere Unterschiede zwischen Impflingen und Placebogruppe ergeben. Doch das hat Pfizer nun verhindert, indem die Placebogruppe zur Impfung freigegeben wurde. Wir werden nun leider retrospektive Studien oder neu zu planende prospektive Kohortenstudien zur Identifikation von potenziellen Autoimmunerkrankungen oder ADE heranziehen müssen. Leider werden solche Studien meines Wissens nach in Deutschland derzeit nicht durchgeführt.

Fazit

Insgesamt zeigt die Studie Folgendes:

Das Virus SARS-CoV-2 ist so gefährlich wie der Erreger des gemeinen Schnupfens Rhinovirus (keine COVID-Toten in der Studienpopulation, nur ca. 2,5 Promille der Studienteilnehmer erkranken schwer).

Wer schon mal mit SARS-CoV-2 infiziert war, profitiert von der Impfung nicht.

Die Impfung vermittelt bei Virusvarianten, die bis zum Dezember 2020 aufgetreten sind, eine minimale Risikoreduktion für die schwere Verläufe, die klinisch aber irrelevant ist; erst recht nicht gegen Virusmutationen, die sich seit Dezember verbreitet haben.

Die Impfung schützt nicht vor dem Tod an COVID.

Die akute Sicherheitslage wird von der Studie nicht adäquat untersucht (Bias, keine Untersuchung der Kausalität).

Aus den vom PEI, dem CDC, der EMA und PHE veröffentlichten Daten wissen wir, dass die Sicherheit der Impfstoffe viel schlechter ist, als die Studie es darstellt. Die Studie jedenfalls beweist keine praxisrelevante Wirkung.