Gegenwärtig steht die Zulassung weiterer Arzneimittel im “Kampf” gegen das Corona-Virus an. Die EU-Kommission will im Oktober mindestens drei neue Arzneimittel gegen COVID zulassen. Das ist die Aufgabe der Europäischen Arzneimittelagentur EMA, doch übt die Kommission zusätzlichen Druck aus, die neuen Arzneien zuzulassen, falls sie sich als wirksam und sicher erweisen. Die EU-Kommissarin für “Health and Food Safety”, die Zypriotin Stella Kyriakides, lässt fünf Kandidaten-Pharmaka auflisten, die derzeit ein hohes Zulassungspotenzial haben:

• Baricitinib von Eli Lilly
• Eine Kombination aus Bamlanivimab und Etesevimab von Eli Lilly
• Eine Kombination aus Casirivimab und Imdevimab von Regeneron Pharmaceuticals und Roche
• Regdanvimab von Celltrion
• Sotrovimab von GlaxoSmithKline und Vir Biotechnology

Was sind das für Arzneimittel? Ist die Zulassung sinnvoll?

Baricitinib ist ein oral verabreichtes Immunsuppressivum, das in der EU seit 2019 als Reservetherapeutikum für rheumatoide Arthritis (Rheuma) für Patienten, die auf TNF-alpha-Inhibitoren nicht ansprechen, zugelassen ist. Die meisten TNF-alpha-Inhibitoren sind große Biomoleküle, durch Injektion verabreichte monoklonale Antikörper (siehe unten), sie haben seit ihrer Einführung vor etwa 20 Jahren die Therapie von rheumatoider Arthritis, einer Autoimmunkrankheit, revolutioniert. Baricitinib ist hingegen ein klassisches kleines Molekül, das als Janus-Kinase-Inhibitor den JAK/STAT-Signalweg hemmt. Dieser spielt bei Autoimmunkrankheiten eine Rolle, weshalb Baricitinib bei Rheuma wirksam ist.

In der Kombination mit Remdesivir, einem Prodrug, das nach Injektion und Aufnahme in die Zellen dort zum Inhibitor der viralen RNA-Polymerase einiger Viren metabolisiert wird, ist Baricitinib seit Dezember 2020 in den USA zur Behandlung von COVID per Notfallzulassung (EUA) zugelassen. Seit Juli 2021 ist Baricitinib in den USA ebenfalls per EUA als Monotherapie für die Behandlung von COVID zugelassen. Die Daten, die der Zulassung zugrunde liegen, sind sehr schwach, was erklärt, warum das Pharmakon nur eine Notfallzulassung und keine reguläre Zulassung erhalten hat.

Kurz gesagt konnte kein Einfluss des Medikaments auf den Krankheitsverlauf gezeigt werden, doch war eine leichte Wirkung (hazard ratio 0,57 mit p <0,01) auf die Mortalität zu sehen. Doch waren es zu wenige Fälle, um sicherzustellen, dass sich dieses Ergebnis wiederholen lässt. Baricitinib ist keinesfalls eine harmlose Arznei. Das Medikament ist ein Immunmodulator, der wie die anderen Stoffe dieser Klasse akut die Abwehr schwächt, wodurch die Patienten sich leichter mit Viren, Bakterien und Pilzen infizieren und auch an der Reaktivierung persistierender Erreger (wie Herpesviren) leiden. Langfristig ist das Risiko, an Krebs zu erkranken, erhöht.

Ich gehe davon aus, dass die EMA Baricitinib trotz der schlechten Datenlage zulassen wird, weil es die FDA zugelassen hat. Ich würde es als Arzt in der Praxis nicht einsetzen.

Was sind die vier Passivimpfstoff-Therapeutika?

Die anderen vier Therapeutika der EU-Liste sind allesamt monoklonale Antikörper, die sich gegen das SARS-CoV-2 Virus richten. Ein monoklonaler Antikörper ist ein gentechnisch in vitro erzeugtes Antikörpermolekül, das sich gegen ein einzelnes Epitop eines Zielantigens richtet. Die Produktion solcher Antikörper erfolgt in klonalen Zellen, die auf einen einzigen B-Lymphozyten zurückgehen. Monoklonale Antikörper (MAK) werden seit etwa zwanzig Jahren in der Medizin therapeutisch eingesetzt, oftmals gegen Krebs oder Autoimmunerkrankungen, aber auch bei degenerativen Krankheiten wie der Makuladegeneration, die zur Erblindung führt.

Beim Einsatz zur Behandlung von COVID werden die monoklonalen Antikörper als Passivimpfstoffe verwendet. Die Verabreichung erfolgt per intravenöser Injektion. Die MAK verteilen sich im Körper und sind in der Lage, SARS-CoV-2-Viruspartikel zu binden. Dadurch soll theoretisch die Verteilung von Partikeln im Körper unterbunden werden, wodurch weniger Zellen vom Virus infiziert werden. Das Immunsystem soll so dabei unterstützt werden, die infizierten Zellen zu eliminieren, da es theoretisch weniger infizierte Zellen gibt.

Wie hier schon Anfang Januar von mir berichtet wurde, werden Passivimpfstoffe zur Therapie der fast immer tödlichen Tollwutinfektion, zur Vorbeugung und Behandlung der Tetanus-Infektion und gegen Tiergifte eingesetzt. Es gibt auch einen Passivimpfstoff gegen RSV (ein für Kleinkinder mit Vorerkrankungen gefährlicher Erreger grippaler Infekte), Palivizumab, der aber nur prophylaktisch und nicht bei akuter Infektion eingesetzt wird. Das bedeutet: Besonders gefährdete Kinder können vor einer möglichen Infektion mit RSV mit dem Passivimpfstoff behandelt werden.

Bisher hat man Passivimpfstoffe noch nie zur Therapie von grippalen Infekten verwendet. Das hat gute Gründe.

1. Das Basisrisiko einer SARS-CoV-2-Infektion (und anderer grippaler Erreger) ist extrem gering, es erkranken nur etwa 2 Prozent der Infizierten schwer, die Infection Fatality Rate liegt bei unter 1 Promille und ist damit zwei- bis dreimal niedriger als bei Influenza.

2. Bei so einem geringen Risiko werden in der Regel keine invasiven, riskanten Therapien wie eine MAK-Behandlung verwendet. Die etablierten Passivimpfungen richten sich alle gegen fast immer tödliche Infektionen oder Vergiftungen. Es kann akut zu schweren Nebenwirkungen kommen, die langfristigen Folgen dieser Therapie sind nicht gut erforscht.

3. Die Wirksamkeit bei erfolgter Infektion ist schlecht, beispielsweise ist Palivizumab nicht zur Therapie zugelassen, sondern nur zur Prophylaxe..

4. Es gibt lückenhafte Evidenz dafür, dass Passivimpfstoffe schwere Grippeverläufe paradoxerweise verschlimmern können (siehe unten).

Die Daten zu den Passivimpfstoffen

Zwei der Passivimpfstoffe sind Kombinationen aus zwei MAKs. Dadurch soll deren Wirksamkeit verbessert werden, weil auf diese Weise jeweils zwei Epitope erreicht werden.

Die Kombination aus Bamlanivimab und Etesevimab wurde von der FDA im Februar 2021 per Notfallzulassung für die Behandlung von Risikopatienten mit leichten bis mittelschweren Grippesymptomen und SARS-CoV-2-PCR-Nachweis zugelassen. Die dafür verwendeten Daten sind schwach. Etwas mehr als die Hälfte von 1.035 Risikopatienten mit einer leichten oder mittelgradig symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion wurden mit den MAK behandelt oder der Placebogruppe zugewiesen. Bis zum 29. Tag nach der Intervention waren 11 von 518 Patienten aus der Behandlungsgruppe und 36 von 517 der Placebogruppe hospitalisiert oder gestorben. Laut Studie fielen alle 10 Toten in der Placebogruppe an, und laut Paper sollen 9 davon an COVID gestorben sein.

Diese Ergebnisse überzeugen jedoch nicht, da...

1) ...die Studie selbst in der gegenüber der Realpopulation kleinen und nicht repräsentativen Gruppe der Risikopatienten nur einen schwachen und ungewissen Effekt zeigt (daher ist bei den normalen Patienten kein Effekt zu erwarten),

2) ...die Studie nicht nachweisen konnte, dass die Gruppen hinsichtlich der üblichen Kovariablen ausgewogen waren, worauf auch die unausgewogene Zahl der Toten in den beiden Gruppen hinweist,

3) ...der Beobachtungszeitraum zu kurz war, um die Nebenwirkungen der Passivimmunisierung voll zu erfassen,

4) ...unklar ist, ob die als COVID-Toten bezeichneten wirklich an COVID gestorben sind,

5) ...die Risikoreduktion durch die Intervention sehr gering ist,

6) ...die Studie zu wenige Teilnehmer und relevante Ereignisse aufweist, um mit hoher Wahrscheinlichkeit den Effekt nachzuweisen.

Daher wurde auch lediglich eine Notfallzulassung erteilt.

Die Daten, die zur Notfallzulassung der Kombination aus Casirivimab und Imdevimab geführt haben, sind ähnlich schwach wie die von Bamlanivimab/Etesevimab. Insbesondere ist die Kombination nur zur Behandlung von leichten oder mittelgradig symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion zugelassen. Die Studie verwendete als primären Endpunkt lediglich die Viruslast, einen Surrogatparameter, der nicht unbedingt etwas über den Gesundheitszustand des Patienten aussagt. Der Effekt auf den sekundären Endpunkt war gering, die Evidenz ist schwach.

Warnung der FDA

In der Mitteilung zur EUA zu Casirivimab/Imdevimab schreibt die FDA: “Monoclonal antibodies, such as casirivimab and imdevimab, may be associated with worse clinical outcomes when administered to hospitalized patients with COVID-19 requiring high flow oxygen or mechanical ventilation.”

Hier wird ein fundamentales Problem der Passivimpfstoffe angesprochen, nämlich dass es Evidenz dafür gibt, dass sie beim Einsatz bei den wenigen Patienten, deren Leben durch das Virus bedroht ist, den Verlauf verschlechtern. Wir wissen nicht, woran das liegt, aber es könnte sein, dass sie bei hoher Viruslast im Organismus die Immunabwehr auf unbekannte Weise stören, beispielsweise, indem sie mit der angeborenen Immunantwort oder gar dem adaptiven Teil des Immunsystems interagieren.

Cochrane ist eine internationale Organisation zur Erarbeitung evidenzbasierter Empfehlungen für die Medizin. Wie ein deutsches Cochrane-Konsortium in einer Übersichtsarbeit zeigt, ist die Evidenz für alle untersuchten Passivimpfstoffe sehr schwach, auch für Regdanvimab und Sotrovimab. Die Autoren schreiben: “Unsere Gewissheit der Evidenz ist für alle Outcomes sehr gering, weil zu wenig Ereignisse aufgetreten sind (sehr ernsthafte Ungenauigkeit).” (“Our certainty of the evidence is low for all outcomes due to too few events (very serious imprecision).”)

Es ist kein Zufall, dass es zu wenige Ereignisse gibt, um eine solide Evidenz zu erzeugen, weil der Erreger einfach zu wenige schwere Verläufe erzeugt. Dies ist auch das Problem aller Zulassungsstudien der Aktivimpfstoffe: Das Ereignis “schwerer COVID-Verlauf” ist so selten, dass es sehr schwer ist, eine absolute Wirksamkeit der Impfung zu zeigen. Dies gilt allerdings nicht für ihre Toxizität, die so groß ist, dass sie viele Ereignisse erzeugt.

Was ist zu folgern?

Die Wirksamkeit und Sicherheit der in den USA bereits per Notfallzulassung für die eingeschränkte Indikation bei Risikogruppen mit leichten und mittelschweren Grippesymptomen zugelassenen Passivimpfstoffe ist laut der oben zitierten Cochrane-Arbeit weitgehend schwach oder unbekannt. 

Ihr Einsatz für schwere Verläufe ist nicht zugelassen, weil eine Verschlimmerung des Krankheitsbildes befürchtet wird. Doch münden die milden und mittelschweren Verläufe fast immer nur dann in schwere Verläufe, wenn sich COVID als natürliche Todesursache erweist. Das Durchschnittsalter der Toten ist deutlich höher als die mittlere Lebenserwartung. Insbesondere die Passivimmunisierung ist keine rationale Therapie für COVID, da sie bei Patienten mit schweren Verläufen nicht eingesetzt werden kann, ihr Nutzen bei leichteren Verläufen nicht bekannt ist und ihre Schädlichkeit unbekannt ist, weil viel zu wenige Patienten untersucht wurden und die Follow-Up-Periode bisher zu kurz war.

Daher war die Notfallzulassung dieser Medikamente medizinisch sinnlos, insbesondere kann man mit ihnen keine Notfälle behandeln.

Was ist nun mit ADE? Könnten die MAK dagegen wirken?

Nein – es ist unwahrscheinlich, dass eine Passivimmunisierung mit den hier diskutierten MAK gegen eine mögliche Verschlechterung der Verläufe Geimpfter durch ADE oder VAH führen würde, da sie für schwere Verläufe als gefährlich eingestuft werden und von der FDA dafür sogar kontraindiziert sind.

Daher sind in sozialen Medien kursierende Theorien, die EMA erwäge die Zulassung der Passivimmunisierung zur Bekämpfung von ADE/VAH, das sie bereits erwartet, als unsinnig anzusehen. Es kann zwar sein, dass bei der EMA, dem Paul-Ehrlich-Institut oder der FDA die Mitarbeiter inzwischen die Gefahr von ADE/VAH erkannt haben, nachdem auch Riesen der Impfstoffentwicklung wie Robert Malone, der Erfinder der mRNA-Impfstoffe, oder Scott Halstead davor gewarnt haben. Vielleicht haben auch deswegen die beiden Leiter der Impfstoffzulassungsabteilung der FDA nun gekündigt, vielleicht hat die FDA auch deswegen den 3. Booster-Shot nicht allgemein zugelassen.

Doch ein Heilmittel gegen ADE/VAH kennt keiner. Wenn es eintritt, wäre dies eine absolute Katastrophe mit potenziell Millionen von Toten und ein nie dagewesener Medizin-Skandal. Tritt dieser Fall ein, wird man gegen ADE und VAH nichts tun können, genauso wenig wie wir heute Menschen helfen können, die an COVID als natürlicher Todesursache sterben.