Jochen Ziegler / 27.02.2021 / 06:25 / Foto: Pixabay / 110 / Seite ausdrucken

Was zeigt die Israel-Studie zum BioNTech/Pfizer Impfstoff?

"Eine umfassende Studie in Israel zum Corona-Impfstoff von BioNTech/Pfizer hat die sehr hohe Wirksamkeit des Mittels bestätigt", berichtete n-tv jüngst begeistert von einer sehr großen im New England Journal of Medicine veröffentlichten Beobachtungsstudie zur Wirksamkeit des BioNTech/Pfizer-Impfstoffs BNT162b (Tozinameran ist der Freiname). Der Impfstoff, der in zwei Dosen mit einem Intervall von 21 Tagen gegeben wird, sei hochgradig wirksam. Wirksam wogegen? Was ist das für eine Studie, und was ist dabei herausgekommen?

Zunächst ist festzuhalten, dass die Arbeit eine sehr große und auch klinisch (aber nicht mathematisch, siehe unten) gut gemachte retrospektive Beobachtungsstudie vorstellt, bei der knapp 1,2 Millionen Individuen in Israel beobachtet wurden. 596.618 Personen wurden geimpft, und für jeden Impfling wurde nach demographischen und klinischen Eigenschaften ein nicht-geimpftes Individuum als Vergleich herangezogen, was die Autoren angesichts der inhärenten Grenzen des Verfahrens auch gut gemacht haben und überzeugend beschreiben.

Man nennt das Verfahren “matched-pair-design” und setzt es oft dann ein, wenn man retrospektiv arbeitet: Wenn man also nicht, wie bei einer prospektiven Studie, Patienten randomisiert einer Behandlungs- und einer Placebogruppe zuordnen kann, wobei Arzt und Patient nicht wissen, ob der Patient die Behandlung oder das Placebo erhalten hat. Dieses Verfahren nennt man prospektive, randomisierte Doppelblindstudie, es ist das beste Verfahren zum Beweis von medizinischen Hypothesen, weil es unerwünschte Effekte wie Bias (Verzerrung) oder Störfaktoren minimiert.

Da es beim Einsatz von Tozinameran (BioNTech/Pfizer-Impfstoff) das Ziel war, möglichst schnell viele Menschen zu impfen, gab es hier keine Alternative zur retrospektiven Anwendungsbeobachtung. Sie wurde klinisch nach den Regeln der Kunst durchgeführt. Wichtige Grenzen des matched-pair-designs sind: Behandlungsbias des Arztes (Verzerrung der Bewertung des Krankheitsverlaufs durch Wissen über Gabe der Behandlung), Bias bei der Behandlung der Kontrollgruppe (Kontrollgruppe erhält weniger medizinische Zuwendung als Impfgruppe), Vorhandensein von Störfaktoren. Diese konnten natürlich nicht verhindert werden. Das Ergebnis: Tozinameran wirkt auf leichte Grippe.

Tozinameran wirkt gegen leichte grippale Symptome

Die relative Wirksamkeit des Impfstoffs wurde berechnet, indem das relative Risiko (welches das Risiko oder den Schutz durch einen Faktor hinsichtlich der Erkrankungswahrscheinlichkeit untersucht) von 1 abgezogen wurde, um zu berechnen, um wieviel die Chance, nach der Impfung zu erkranken, gesenkt wird. Die wichtigsten Ergebnisse lauten, dass der Impfstoff 7 Tage nach der Gabe der zweiten Dosis (dann geht man von einer vollen Entfaltung der Wirkung aus) folgende klinische Eigenschaften aufwies: Senkung des Risikos eines positiven SARS-Cov-2-PCR-Tests (was die Studie fälschlicherweise als “documented infection” bezeichnet): 92 Prozent. Das Risiko einer symptomatischen (leichten) COVID-Erkrankung: 94 Prozent, Hospitalisierung: 87 Prozent, schwerer Verlauf: 92 Prozent. Die Autoren geben eine Senkung des Risikos, an COVID zu sterben, bis zu 20 Tage nach der ersten Dosis mit 72 Prozent und bis zu 84 Prozent in den ersten 7 Tagen nach der zweiten Dosis an, für den entscheidenden Zeitpunkt 7 Tage nach der zweiten Dosis machen sie zur Sterbewahrscheinlichkeit keine Angaben.

Das klingt vielversprechend. Betrachtet man allerdings die absoluten Zahlen, sieht man, dass die relativen Zahlen trügerisch und die absoluten Effekte allesamt sehr klein sind. Sie sind auch schwer zu erfassen, weil Infizierte nur selten schwer an COVID erkranken, meistens verläuft die Infektion mit SARS-CoV-2 ja ohne Symptome (80 bis 90 Prozent) oder mir sehr leichten (5 bis 10 Prozent).

Bei der symptomatischen leichten COVID-Erkrankung betrug die absolute Risikodifferenz 7 Tage nach der zweiten Impfung nur 4,6 auf 1.000 Personen, bei Hospitalisierung 0,22 auf 1.000, bei schwerem Krankheitsverlauf 0,32 auf 1.000 und bei Tod (gemessen 14 bis 20 Tage nach der ersten oder bis zu 7 Tage nach der zweiten Dosis) 0,03 bzw. 0,06 auf 1.000 Personen. Bis auf den zweiten Endpunkt (leichter Verlauf) sind das winzige Effekte.

Was ist aus mathematisch-statistischer Sicht von diesen Daten und ihrer Auswertung zu halten? Der erste betrachtete Endpunkt (documented infection) ist invalide, weil ein positiver PCR Test laut WHO keine Infektion anzeigt. NEJM hätte diesen Endpunkt gar nicht durchgehen lassen dürfen. Der zweite Endpunkt, der leichte Verlauf (Husten, Schnupfen, Heiserkeit, leichtes Fieber, Gliederschmerzen, Durchfall) ist valide und zeigt den einzigen absoluten Effekt, der einen nennenswerten Umfang hat: Tozinameran wirkt gegen leichte grippale Symptome. Die absolute Risikodifferenz bei den anderen Endpunkten (Krankenhausaufenthalt, schwerer Verlauf, Tod) ist, insbesondere beim Tod, so gering, dass die relativen Angaben irreführend sind. Interessanterweise haben die Autoren der Studie die Effekte nicht ausreichend statistisch getestet. Zwar geben sie Konfidenzintervalle für die Effektgrößen an, doch haben sie den bei rechtszensierten Daten (das sind Daten, bei denen man den Verlauf nicht zu Ende beobachten kann) üblichen Log-Rank-Test zum statistischen Beweis der Effekte nicht durchgeführt oder die Ergebnisse der Durchführung nicht gezeigt.

Denn dabei wäre wohl herausgekommen, dass nur die ersten beiden Endpunkte zu einer statistisch signifikanten Senkung des Risikos führen (wobei der erste Endpunkt aber klinisch invalide war), während die anderen Endpunkte höchstwahrscheinlich zu geringe Effekte haben, um statistisch signifikant zu sein. Die Abwesenheit von Signifikanzangaben aus einem Test weist stark darauf hin, dass es sich bei den Angaben zu den Endpunkten Hospitalisierung, schwerer Verlauf und Tod um Zufallseffekte handelt (falsch-positive Ergebnisse). Beim wichtigsten Endpunkt Tod durch Viruspneumonie liegt wahrscheinlich auch data dredging (Datenmanipulation) vor, da es ein Absinken des Effekts über die Zeit und das Fehlen von Daten zum Zeitpunkt 7 Tage nach der Impfung vollkommen unplausibel wirken – man hätte einfach die bis dahin Gestorbenen heranziehen können.

Entsprechend überzeugen die Kaplan-Meier-Kurven zur Mortalität nicht, ebenso wenig die zu den schweren Verläufen: Die Ordinatenskala für die Effekte bei Hospitalisierung und schwerem Verlauf ist winzig, bei Tod ist sie mikroskopisch, und die Kurven liegen bei Tod mit Sicherheit nicht signifikant auseinander, was ein einfacher Log-Rank-Test zeigen würde. Die Autoren geben auch Detaildaten zur Wirksamkeit des Impfstoffs auf den leichten Verlauf an und zeigen, dass die Impfung auch bei alten Patienten auf leichte Symptome hat; das ist ja ganz nett, aber klinisch uninteressant. Für die anderen Endpunkte machen sie derart detaillierte Angaben nicht, wahrscheinlich weil die Effekte zu klein sind oder bei Risikogruppen sogar fehlen. Auch dies ist data/result dredging: Das Unterdrücken negativer Ergebnisse.

Was bedeutet das?

Die Autoren interpretieren ihre Daten so, als hätten sie nicht nur eine Wirksamkeit der Impfung auf leichte Verläufe, sondern auch auf schwere Verläufe und den Tod durch Viruspneumonie (oder andere Effekte wie Virusmyokarditis) gezeigt. Doch das ist nicht der Fall: Die Effekte sind schwach, statistisch nicht bewiesen und wahrscheinlich durch verschiedene Arten von Bias entstanden, nicht zuletzt durch data dredging. Eine Wirkung auf die Mortalität schließen die Daten aus den oben genannten Gründen aus. Die statistische Analyse der Daten ist ungenügend, selten habe ich eine mathematisch so schlecht gemachte Studie im NEJM gesehen. Der Druck auf die Herausgeber muss groß sein. Die Berichterstattung in den Medien ficht das nicht an. Sie sind begeistert vom Impfstoff.

Was bedeutet das für die Impfung? Wer sich mit Tozinameran (also dem BioNTech/Pfizer Impfstoff) impfen lässt, bekommt einen guten Schutz gegen leichte Grippesymptome mit den Varianten des Virus, die zwischen Dezember und Januar in Israel prävalent waren. Vor dem schweren Verlauf schützt der Impfstoff wahrscheinlich kaum, insbesondere nicht bei den Risikogruppen. Vor dem Tod schützt er mit Sicherheit nicht. Sein mittel- bis langfristiges Risikopotenzial, das darin besteht, Autoimmunerkrankungen oder Entzündungen im Gehirn hervorzurufen, ist weiterhin unbekannt. 

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Steve Acker / 27.02.2021

Dr. Rohrbacher zum Thema Impfung und Schwangerschaft, bitte Sara Beltran Ponce googeln. Junge amerikanische Ärztin., schwanger im 4. Monat , ließ sich impfen. Twitterte dann , wie gut und wichtig das sein. 3 Tage später : Fehlgeburt.

Andreas Hohlfeld / 27.02.2021

Ich habe mich in meinem Berufsleben sehr lange mit Mortalitätsstatistiken beschäftigt und teile die Vermutung, wonach die Reduktion der Mortalität nicht signifikant ist, nicht. Man muß berücksichtigen, dass diese Reduktion systematisch für jeden Vergleichszeitpunkt zu sehen ist, was für eine Signifikanz spricht. Der Autor hätte im übrigen versuchen können, die Daten aus dem Plot zu ermitteln und den von ihm vorgeschlagenen weiteren Signifikanz Test für “rechtsseitig offene” Versuchsreihen selbst durchzuführen und mit den Ergebnissen des Mantel Haenszel Test zu vergleichen. Dennoch Danke für diesen Artikel und die Arbeit zur kritischen Überprüfung, die auf jeden Fall notwendig ist, da immer ein Verdacht bzgl “bias” im Raum steht.

Detlef Fiedler / 27.02.2021

@Werner Fett: Sie folgen der STIKO? Deren Chef Dr. Mertens antwortete in einem Radio-Interview (InfoRadio RBB) auf die Fragen von Hörern, wie es denn mit der Impfung bei Vorerkrankungen stehe:” ... In den großen Studien jetzt, in denen ja mehr als 20.000 Menschen geimpft worden sind, also ich spreche jetzt nur von dem BionTech-Pfizer-Impfstoff, da sind auch Diabetiker, da sind auch HIV-Patienten geimpft worden. (...) und er [der Impfstoff] wird wohl auch nicht für Schwangere zugelassen werden, ansonsten wird es wahrscheinlich keine Einschränkung geben. Anders ausgedrückt: Alle Anderen können sich auch mit Vorerkrankungen impfen lassen”. Ach ja? Was sagt denn BiontecPfizer zum selben Thema? In einer Antwortmail vom 12.02.2021 steht diesbezüglich: ” ... Zudem waren ältere Personen mit folgenden chronischen Vorerkrankungen, die als Risikofaktoren für die COVID-19-Erkrankung bei Menschen ab einem bestimmten Alter gelten, bis jetzt nicht zu den Studien zugelassen: Personen mit Bluthochdruck, Diabetes, chronischer: Lungenerkrankung, Asthma, chronischer Lebererkrankung sowie chronischer Nierenerkrankung (GFR <60 mL/min/1,73 m2). Aus diesem Grund ist momentan noch unklar, ob ältere Personen mit den genannten chronischen Vorerkrankungen geimpft werden sollten”. Interessant oder? BiontecPfizer hat Vorerkrankte (z.B. Diabetiker) aus der Studie ausgeschlossen, der Chef der STIKO behauptet aber einfach in aller Öffentlichkeit, Vorerkrankte (z.B. Diabetiker) wären in der Studie von BiontecPfizer gewesen und wären dort auch geimpft worden. So viel zur Seriösität der STIKO.

Dr. Stefan Lehnhoff / 27.02.2021

Wegen M.Friedland: Es gibt keine typischen Veränderungen in der Lungen, die nicht auch bei andern Viren auftreten. Das war eine der vielen Falschmeldungen, wie Kawasaki Syndrom, Trombosen etc. Püschel drückt sich öffentlich diplomatisch aus, kann man auch verstehen, aber es bleibt dabei: Virale, beidseitige Lungenentzündungen sind der finale Schritt eines - meist druch berkannte schwere Vorerkrankungen verursachten - Immundefektes. Man stirbt an Covid19 wie “an Baum” wenn man ohne Bremse den Berg herunter gerast ist. Und Covid-Bäume sind nicht härte als Influenza-Bäume - eher im Gegensteil. Danke übrigens den diversen Mitforisten für Ihr Vertrauen, die mich heute nachmittag schon angeschrieben haben wegen des Buches (Meine Adresse siehe weiter hinten im Forum). Ich habe allen bereits das versprochene pdf zugesandt.

Wolfgang Nirada / 27.02.2021

Vermutlich gab’s für CONTERGAN auch viele “seriöse” Studien darüber wie gut und ungefährlich das Zeug ist… Hat ja auch nur drei Jahre gedauert bis sich das Gegenteil hergestellt hat…

Sabine Schönfelder / 27.02.2021

Wilfried@Nauck, wenn die Todesrate in Altersheimen sinkt, dann liegt das daran, und hier orientiere ich mich an Ihrem Freund Lauterbach, daß die ERSTE Todeswelle, die sich auf die AD-HOC-Toten innerhalb der ersten 14 Tage bezieht, abgeschlossen ist. Aber auch ich sehe bereits die zweite Welle, wie Karlchen Gesundheitsexperte Unlauter, am Horizont erscheinen. Sie wird allerdings zwischen den natürlich Versterbenden unauffällig kaschiert werden. Deren Tod wird man, im Gegensatz zu den angeblich tausenden von „Covidopfern“, den altersbedingten Vorerkrankungen dieser Geimpften anlasten. Ich muß nicht eigens betonen, daß diese geimpften Menschen einer nicht sterilisierenden Impfung, als PCR-Positive fleißig zu den Coronatoten gezählt werden. Die dritte Welle bleibt aus, denn für die Entwicklung von Langzeitwirkungen ist das Rentner-Dasein per se zu kurz. Aber dafür liegt dem big-tech, Billy-Boy und der Pharmaindustrie eine genudgte, willige, impfbereite Jugend zu Füßen. Schöne neue Welt.

H. Stellbruch / 27.02.2021

Herr Ziegler, Sie sollten als Kollege wissen, dass man als Arzt Behandlungsentscheidungen häufig in Abwesenheit überzeugender Evidenz treffen muss. “Keine Evidenz, keine Therapie” ist keine ethisch vertretbare Option, wenn es starke Indizien für eine Wirksamkeit gibt, die vielleicht manchmal nicht einer statistischen Methodenkritik standhalten. “Vor dem Tod schützt er mit Sicherheit nicht.” Sie sollten aus der ersten Stunde Statistik erinnern, dass die Abwesenheit eines statistisch signifikanten Unterschieds nicht den Beweis für die Abwesenheit eines Unterschieds bedeutet. Die Indizien für eine Wirksamkeit sind jedenfalls eindeutig ausreichend, um den Menschen eine Impfung zu empfehlen. Die Empfehlung zu unterlassen oder gar vor einer Impfung zu warnen ist fahrlässig. Die Spekulation bezüglich Autoimmunerkrankungen oder Entzündungen im Gehirn durch den Impfstoff ist vollkommen aus der Luft gegriffen und lässt die in Teilen nachvollziehbare Kritik als Instrumentalisierung für einen privaten Feldzug erscheinen.

M.- A. Schneider / 27.02.2021

Die vielen Beiträge zur Wirkung des “Impfstoffes”, verfolge ich sehr genau, auch wenn sie für Laien nicht immer leicht zu verstehen sind, und bin dankbar für diese wichtigen Informationen. Allerdings vermisse ich Anstöße zur Debatte darüber, dass hier offensichtlich von Seiten der Politik - es geht ja schließlich um sehr viel Geld - erwartet wird,  dass sich so gut wie alle Bürger auch impfen lassen, obwohl viele aus gesundheitlichen Gründen davon absehen müssen oder auch aus den bekannten Gründen und zu Recht große Zweifel an dieser viel zu schnell entwickelten “Impfe”, ihrer Wirkung und und den diversen Nebenwirkungen haben. Den Geimpften will man dann, so die Kanzlerin und ihr Gefolge, die Grundrechte häppchenweise als Privilegien wieder zukommen lassen, die anderen dürfen dann eben nicht mehr wie sonst am Leben teilnehmen. Nichts anderes besagt der geplante Impfpass. Das ist eine solche Ungeheuerlichkeit, die einmal mehr zeigt, dass die Politik nichts aus der Geschichte gelernt hat und dieser Plan eigentlich nur in einem totalitären System ihren Platz haben kann. Will man die “Impfunwilligen” als solche vielleicht noch kennzeichnen? Wird hier nicht völlig das Maß des Erträglichen überschritten, so dass die Rechte der Bürger ganz zur Farce verkommen? Wo bleibt der Aufschrei in der Gesellschaft?  Die politischen Verantwortungsträger haben nicht nur in der Corona-Politik grandios versagt, sie haben die Herdenimmunität verhindert bzw. hinausgezögert und so viele Scherbenhaufen verursacht, dass einem nur noch schlecht wird.

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