Die PCR-Massentestung ist als Begründungsbasis für staatliche Maßnahmen aufgrund mangelnder einheitlicher Standards nicht einmal für sich allein betrachtet vernünftig, sie ist weder in sich stimmig noch wenigstens im Sinne des Infektionsschutzgesetzes rechtskonform. In einer sechsteiligen Beitragsreihe werden hier sämtliche Verstöße gegen die Gebote wissenschaftlich seriöser Datenproduktion, -erhebung und -präsentation dokumentiert. Sie könnten in Zukunft bei der Aufarbeitung der Krise und ihrer Folgen auch juristisch relevant werden. In der zweiten Folge: Dual-Target-Tests?
Es ist eine unbestrittene Tatsache, dass ein PCR-Test kein vollständiges und intaktes Virus detektieren, geschweige denn ein entsprechend der Definition von Infektion durch das Infektionsschutzgesetz vermehrungsfähiges Agens nachweisen kann. Ein guter PCR-Test könnte, vernünftig gebraucht, den (durch Symptome gegebenen) Verdacht auf Infektion/Infektiosität allerdings erhärten.
Der PCR-Test sucht lediglich nach einzelnen Genabschnitten, die einem Virus als repräsentative und charakteristische Bestandteile zugeschrieben werden. Um diese nahezu unsichtbaren Moleküle überhaupt sichtbar zu machen, muss das Probenmaterial einerseits per Verdoppelungszyklen vergrößert/vermehrt werden. Damit Positiv-Ergebnisse in Hinblick auf mögliche Infektionen („Viruslast“, „Virusmenge“) aussagekräftig sind, ist andererseits die Anzahl der Vermehrungszyklen zu begrenzen, was als Ct-Grenzwert in der ersten Folge dieser Artikelreihe verhandelt wurde. Ein „streng“ designter bzw. anspruchsvoller PCR-Test würde nach drei (oder mehr) Genabschnitten suchen und eine auf Aussagekraft und Zuverlässigkeit setzende Auswertung das Testergebnis erst dann als insgesamt positiv ausgeben, wenn alle drei (oder mehr) Ziele nach möglichst wenigen Vermehrungszyklen (Ct-Wert <30, ideal 10–15) detektieren.
Das RKI über Testanforderungen
Das RKI agierte diesbezüglich etwas anspruchsloser und setzte im Kampf gegen Corona vor allem auf Dual-Target-Tests, womit unabhängig vom realen Infektionsgeschehen von vornherein entschieden war, dass man mehr „Infizierte“ finden würde, als man mit Tests gefunden hätte, die nach drei oder mehr für das Virus charakteristischen Genabschnitten suchen. Gleichwohl weiß auch das RKI um die Diffizilität der ganzen Testerei, wie sich in folgender Veröffentlichung andeutet:
Eine Testung ist indiziert, wenn aufgrund von Anamnese, Symptomen oder Befunden ein klinischer Verdacht besteht, der mit einer SARS-CoV-2 Infektion (COVID-19) vereinbar ist […]. Bei niedriger Prävalenz und niederschwelliger Testindikation (einschließlich der Testung asymptomatischer Personen) werden an die Spezifität der Teste im Hinblick auf den positiven Vorhersagewert hohe Anforderungen gestellt. Dem tragen z. B. "Dual Target" Tests Rechnung. Unabhängig vom Testdesign sind jedoch grundsätzlich die für einen Test vorliegenden Daten zu den Leistungsparametern entscheidend. Die verwendeten Targets (Zielgene) können sich zwischen verschiedenen Testsystemen sowie innerhalb eines Testsystems (z. B. im Falle von "Dual Target"-Tests) in ihrer analytischen Spezifität und Sensitivität unterscheiden. [Hervorhebungen, T.M.]
Ein wenig merkwürdig ist es schon, wenn die führende Behörde bei der „nationalen Teststrategie“, welche die konkrete Kontaktnachverfolgung (Quarantänisierung) gewährleisten und das allgemeine „Infektionsgeschehen“ abbilden soll, um mit passenden bevölkerungspolitischen Maßnahmen darauf zu reagieren, nicht den Einsatz einheitlicher PCRs erzwingt, sondern selbstverständlich von vielfältigen Testsystemen ausgeht, die in ihrer Qualität (Werte für Spezifität und Sensitivität) unterschiedlich gut und auch noch auf differierende Ziele (Targets) ausgerichtet sind. Schließlich bedeutet es die Inkaufnahme von Willkür, wenn ein und derselbe Mensch vom einen Test positiv und vom anderen negativ getestet würde.
Selbstverständnis des Dual-Target-Tests
Aber sei es drum. Als guter Dual-Target-Test gilt beispielsweise der weitverbreitete cobasT SARS-CoV-2 Test der Firma Roche, der dem von Tib Molbiol vertriebenen Drosten-Test in den Targets recht ähnlich ist. Der Herstellerbeschreibung bzw. Gebrauchsanweisung nach sucht dieser Test in den Rachen- und Nasenabstrichen von Menschen „mit Covid-19-Symptomen“ [!] (das sind keine spezifischen, sondern allgemeine Erkältungssymptome) nach zwei RNA-Abschnitten, von denen ein Stück (orf1) dem SARS-CoV-2 als spezifischer Bestandteil zugeschrieben wird, während das zweite (E-Gen) auch für andere Coronaviren typisch ist. „Die Amplifikate werden in zwei verschiedenen Detektionskanälen erfasst und differenziert.“
Es liegt nun in der eigentlich unverhandelbaren Logik dieses Tests, ihn nicht bei asymptomatischen Menschen einzusetzen, was uns in einer anderen Folge beschäftigen wird. Zudem gehört es selbstverständlich zum Sinn von Multi-Target-Tests als solchen Proben erst dann als positiv zu werten, wenn alle Targets (nach möglichst wenigen Vermehrungszyklen) detektieren.
Dual-Target-Tests in der Praxis
Und doch teilte beispielsweise eben jenes Augsburger MVZ-Labor, das im Herbst mit einer extrem hohen Falsch-Positiv-Rate auffallen wird, bereits am 3. April 2020 hier mit, was inzwischen vom Netz genommen wurde, aber per Screenshot dokumentiert bleibt:
Ab sofort geben wir auf unseren Befunden nur noch das Ergebnis positiv oder negativ aus. Bisher erhielten Sie in Abhängigkeit vom verwendeten Test zwei Ergebnisse. Falls die Probe mit dem Verfahren der Fa. Roche analysiert wurde, haben wir die Messergebnisse für beide Zielsequenzen der PCR (ORF1 und E-GEN) getrennt angegeben. Das ORF1-Gen ist dabei für SARS-CoV-2 spezifisch, während das E-Gen auch in anderen Corona-Viren vorkommt. Die Fälle, in denen nur das ORF-Gen amplifiziert wurde, haben wir auch bisher schon positiv bewertet. Wenige Fälle mit isoliert positivem E-Gen wurden als fraglich eingestuft und führten deshalb immer wieder zu Rückfragen und Problemen hinsichtlich des weiteren Managements betroffener Patienten. Unter Berücksichtigung der epidemiologischen Situation und der insgesamt gestiegenen Positivrate folgen wir ab sofort der WHO-Empfehlung [sic!] und geben ein Ergebnis bereits dann als „positiv“ heraus, wenn nur [sic!] das E-Gen amplifiziert wurde. Um den Befund zu vereinfachen, erscheint deshalb zukünftig nur noch ein Gesamtergebnis (positiv oder negativ). Ein Ergebnis ist positiv, wenn mindestens eine der beiden Zielsequenzen […] im Abstrichmaterial nachgewiesen wurde. Falls die Probe mit Verfahren von rBiopharm oder TibMolbiol analysiert wurde, haben wir bisher getrennte Screening- und Bestätigungstests durchgeführt. Analog zum oben beschriebenen Vorgehen beschränken wir uns aufgrund des hohen positiven Vorhersagewerts bei steigender COVID-19-Prävalenz auf den bisherigen Screeningtest, der auf das E-Gen zielt.
Das ist in mehrfacher Hinsicht problematisch. Es ist erstens nicht Aufgabe der Labore, Befunde interpretierend zu vereinfachen, und war auch nicht nötig. Schließlich wäre es bei Dual-Target-Tests zweitens sachlich geboten und bereits einfach gewesen, das Gesamtergebnis nur dann als positiv herauszugeben, wenn beide Zielsequenzen positiv sind, und in allen anderen Fällen als negativ. Werden etwa aus Gründen der Transparenz die Ergebnisse beider Targets überhaupt getrennt und gar noch der jeweilige Ct-Wert mit angegeben, dann wäre es drittens Aufgabe des behandelnden oder des beispielsweise über Quarantänisierung verfügenden (Amts-)Arztes gewesen, die Laborbefunde zu interpretieren. Viertens widerspricht es dem Funktionswesen des Dual-Target-Tests, auch dann positive Gesamtergebnisse herauszugeben, wenn nur eine Zielsequenz detektiert. Der Gipfel aber ist es, fünftes, so auch ausgerechnet mit jenem Gen zu verfahren, das für SARS-CoV-2 gar nicht spezifisch ist (E-Gen), und diese Entscheidung sechstens in einer Zeit zu treffen, da die Coronaviren Saison haben, während gleichzeitig die Verbreitung von SARS-CoV-2 rückläufig ist, was im ersten Halbjahr seit Mitte März der Fall war. (Vgl. RKI-Grafik, Abbildung 7, hier)
Sachliche Konsequenzen und juristische Implikationen
In der Praxis fühlen sich die Labore beim Melden von positiven Testergebnissen offensichtlich nicht an die Gebrauchsanweisungen der Hersteller bzw. die Funktionslogik des jeweiligen PCR-Test-Designs gebunden und erfinden frei (oder mit Verweis auf eine WHO-Empfehlung, die Single-Targets zulässt) eigene und neue Kriterien, die sie zwischendurch auch noch verändern, nach denen sie entscheiden, ab wann die Resultate von beliebigen Vermehrungszyklen einer beliebigen Anzahl von RNA-Zielen als „positives“ Gesamtergebnis gemeldet werden. Und jedes Labor scheint hier individuell verfahren zu dürfen. Weder das Gesundheitsministerium noch das Robert-Koch-Institut, das die von den Laboren gemeldeten Daten sammelt und summiert als „Infektionsgeschehen“ darstellt, trägt durch eindeutige Vorgaben und ein Qualitätsmanagement, das die Labore entsprechend kontrolliert, dafür Sorge, dass die „nationale Teststrategie“ halbwegs vernünftigen und einheitlich vordefinierten Standards folgt. Im Gegensatz dazu war ein durch den Einsatz von verschiedensten Testsystemen – die auch noch frei gehandhabt werden – vorprogrammiertes Chaos einkalkuliert.
Man hätte den Verdacht aufs Vorhandensein eines intakten Virus (nicht bloß von Virentrümmern) an ein positives Ergebnis fürs ORF-Gen, E-Gen, N-Gen und M-Gen koppeln können, und den für seine Vermehrungsfähigkeit an einen Ct-Grenzwert von 10–15. In der Test-Realität wurden aus weniger zuverlässigen Dual-Target-Tests auch noch Single-Target-Tests, die sich mit der Detektion einzelner auch unspezifischer Gene zufriedengaben, sodass niemand nachvollziehen wollte oder konnte, wer von den positiv Getesteten eigentlich auf wie viele und welche RNA-Abschnitte nach wie vielen Zyklen detektierte. Auch von Drosten war zur bekannt gewordenen schlechten, gar missbräuchlichen Verwendung seines – nach Experteneinschätzung ohnehin schon mittelmäßigen – Tests in den Laboren kein Einspruch zu hören. Stattdessen behauptet er noch Ende September für „das PCR-Verfahren“ eine „wasserdichte Diagnostik“.
Das Infektionsschutzgesetz definiert Infektion (in §2) als Aufnahme eines vermehrungsfähigen Agens im menschlichen Organismus und seine nachfolgende Vermehrung. Entscheidende Voraussetzungen, dank derer der PCR-Test bei symptomatischen Menschen einen Beitrag zur Verdachtserhärtung leisten könnte – ein Ct-Wert von unter 30 (bevorzugt 10–15) und wenigstens zwei (besser drei) bestätigte Zielsequenzen, von denen mindestens eine SARS-CoV-2-spezifisch sein sollte – wurden von der „nationalen Teststrategie“ jeder Behauptung eines „‚Goldstandards‘ für die Diagnostik“ (RKI) zum Trotz nicht erfüllt. Viele positive Tests sind dadurch nicht unbedingt falsch-positiv im anspruchslosen Sinn bloßer RNA-Auffindung, aber wertlos für die Bekräftigung eines Infektionsverdachts. Sie hätten in einer Meldestatistik zu „Neuinfektionen“ oder gar „Covid-19-Fällen“ nichts verloren.
Eine weitere Voraussetzung für in Hinblick auf Infektionen halbwegs aussagekräftige PCR-Tests besteht darin, die selbst bei optimal gebauten und gehandhabten Tests unvermeidliche Rate falsch-positiver Ergebnisse gering zu halten. Dies gilt umso mehr, wenn positive Testergebnisse als alleinige Begründung für die Einschränkung von Grundrechten Einzelner und/oder der Gesamtbevölkerung herhalten. Von der Einwicklung und Einhaltung vernünftiger Standards kann auch hier keine Rede sein. Im Gegenteil wurde die Falsch-Positiven-Rate wissentlich hochgetrieben, wie sich in der nächsten Folge zeigen wird.
Teil 1 finden Sie hier.
Teil 3 finden Sie hier.
Teil 4 finden Sie hier.
Teil 5 finden Sie hier.
